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L'histoire de la découverte des neuroleptiques et des antipsychotiques

24/12/2016 07:54 EST | Actualisé 24/12/2016 07:54 EST

Certaines recherches qui ont conduit à la découverte de nouveaux médicaments sont issues de circonstances fortuites, d'heureux hasards, de « sérendipité » (traduction libre du terme anglais : serendipity) et nous fournissent de belles anecdotes. D'autres, beaucoup plus nombreuses, ne sont le fruit que du labeur tenace et audacieux de chercheurs obstinés. C'est précisément le cas de la découverte de l'olanzapine par les docteurs Jiban Chakrabarti, David Tupper et Terry Hotten, chercheurs pour la pharmaceutique Eli Lilly et Compagnie.

Mais avant d'en arriver à eux, un bref rappel historique s'impose. Nous avons examiné dans un chapitre précédent comment fut découverte la première génération des neuroleptiques grâce aux recherches de Leo Sternbach entreprises au tout début des années 1950 qui ont permis la découverte des benzodiazépam en 1958.

Plusieurs médicaments gagnèrent ainsi le marché dont les fameux LibriumMD, ValiumMD et HaldolMD pour ne nommer que ceux-là. L'halopéridol (HaldolMD) fut le plus ancien de ces médicaments à avoir été utilisé dans le traitement de la schizophrénie. Il fut découvert par Paul Jansenn dont l'histoire n'est pas sans intérêt.

Courte biographie de Paul Jansenn

Fils de Constant Jansenn, médecin et homme d'affaires florissant (il avait été le premier à importer en Belgique et aux Pays-Bas, l'acétaminophène sous le nom de PerdolanMD), Paul a pu parfaire de nombreuses années d'études universitaires en Belgique, en France, au Royaume-Uni, en Suède et en Allemagne. Il y cumula deux doctorats : l'un en chimie et l'autre en médecine. Dès 1953, il fonde sa propre compagnie pharmaceutique : Jansenn Farmaceutica. Ses découvertes se succéderont à un rythme hors du commun. Il aura lancé avec sa compagnie 80 nouveaux médicaments sur le marché ce qui constitue un record mondial. Paul Jansenn a été élu à titre posthume en 2008 « Plus grand scientifique belge ». Cinq de ces médicaments figurent toujours sur la liste des « médicaments indispensables » de l'Organisation mondiale de la santé, dont le célèbre antidiarrhéique Imodium. C'est en 1958 que Jansenn a mis au point l'halopéridol. Paul Jansenn est décédé en 2003 après une carrière pour le moins bien remplie.

Les neuroleptiques et les antipsychotiques.

Les médicaments de la famille de benzodiazépams n'agissent que sur les symptômes négatifs de la maladie en traitant efficacement la dépression par exemple. Mais ils n'ont aucun effet notable sur les symptômes dits actifs ou positifs, comme les hallucinations, le délire, l'agitation intérieure et les comportements émotionnels inadaptés. C'est pourquoi on a donné le nom de « typique » à cette première classe de médicaments. On les appelle aussi des neuroleptiques, terme qui vient des racines latines et grecques et qui signifie : qui a un effet calmant (leptique) sur les nerfs (neuro). C'est sur ces prémisses que débuta la recherche de médicaments dits « atypiques » puisqu'ils pourraient traiter indifféremment les deux types de symptômes tant négatifs que positifs. On parlera alors de médicaments antipsychotiques, puisqu'ils traiteront les symptômes positifs et négatifs des états psychotiques.

Il faut déjà attendre 10 ans

Plus de 10 ans après le benzodiazépam, la perle rare, le premier médicament atypique fut découvert. Il s'agit de la clozapine qui vit le jour en 1971. Mais bien qu'il répondît efficacement à son rôle de médicament atypique en traitant les deux pôles de la maladie, ses effets secondaires graves, particulièrement celui de provoquer l'agranulocytose (destruction d'une partie des cellules sanguines blanches) qui engendra le décès de patients, firent en sorte que les compagnies qui manufacturaient le produit décidèrent d'elles-mêmes de procéder à son retrait quelques années plus tard soit, en 1975. Une quinzaine d'années plus tard, la Food and Drug Administration (FDA) approuva le médicament contre la schizophrénie pour les patients qui ne répondaient à aucun autre traitement. Elle demanda aux pharmaceutiques d'y apposer de sévères mises en garde (black box warning) et avis de risques pour l'agranulocytose, la myocardite et autres effets cardiorespiratoires et l'accroissement de la mortalité chez les patients souffrant de psychoses et de démence. En 2002, la FDA approuva l'usage de la clozapine pour réduire le risque de comportements suicidaires chez les patients souffrant de schizophrénie.

Ainsi dès le milieu des années 1970, la chasse pour trouver un antipsychotique atypique aussi efficace, mais plus sécuritaire que la clozapine était lancée. Et les premiers à s'atteler à la tâche furent les trois chercheurs dont nous avons parlé d'entrée de jeu : les docteurs Jiban Chakrabarti, David Tupper et Terry Hotten.

,Mais il faudra encore être bien patient...

En 1974, le docteur Jiban Chakrabarti, alors chercheur chez Eli Lilly, participait à une conférence portant sur la clozapine et sa structure moléculaire. « J'ai eu comme un sixième sens  », affirmera-t-il plus tard. « une espèce de sentiment qu'il ne manquait que peu de choses à cette molécule pour en faire un meilleur médicament et surtout, un médicament plus sécuritaire. » Mais la tâche était gigantesque tant le nombre de dérivés était imposant.

Ainsi Dr Chakrabarti obtint donc le concours de deux de ses collaborateurs, les docteurs Tupper et Hotten, pour produire tous les composés possibles à partir de la clozapine.

Deux ans plus tard, un premier produit réussit à se hisser au stade des recherches préliminaires. Il est aussi efficace que son ancêtre, mais, tout aussi dangereux. Il faut donc retourner au laboratoire et synthétiser d'autres composés. Un de ceux-ci sera l'olanzapine. Ainsi, après des années de recherches, la perle rare voyait enfin le jour.

Le docteur Tupper résuma ainsi cette longue recherche : «  La recherche scientifique est basée sur le rationalisme. Mais, malgré tout, on ne sait jamais exactement ce qui arrivera. Même lorsque l'hypothèse est juste, il est possible que les résultats s'avèrent tout à fait différents de ce à quoi nous nous attendions. Il y a toujours une justification logique, n'empêche qu'à chaque étape, même si on sait ce que l'on fait et pourquoi on le fait, on ne peut jamais être certains que l'expérience fonctionnera.  »

Avant que l'olanzapine ne franchisse toutes les étapes de recherche, il fallut compter une quinzaine d'années avant son approbation par le FDA, même si lors des essais cliniques, elle s'était montrée efficace pour traiter tant les symptômes positifs que négatifs de la maladie. Ainsi, pour la schizophrénie, elle était efficace tant contre la dépression que l'anxiété et contre les hallucinations. De plus l'olanzapine avait provoqué beaucoup moins d'effets secondaires sévères. Par exemple, les médicaments utilisés contre cette maladie entraînaient souvent de graves problèmes de mouvements chez les patients. Cet effet se rencontrait beaucoup moins souvent chez ceux traités avec l'olanzapine.

Le psychiatre newyorkais Ralph Aquila compare ainsi les vertus de l'olanzapine (ZyprexaMD) et les médicaments atypiques par rapport à ceux de la classe typique : « Certains de ces vieux médicaments utilisés dans la schizophrénie ne font pratiquement qu'endormir les sens. Peut-être que les patients n'entendent plus de voix, mais ils ne veulent pas pour autant quitter leur lit. Mais avec Zyprexa, nous assistons à une sorte d'éveil des patients. Certains reprennent contact avec leur famille et d'autres ont même été en mesure de décrocher leur premier emploi de toute leur vie.  »

Des recherches sur ces médicaments atypiques dériveront deux autres médicaments : le risperidone (RisperdalMD) et la quétiapine (SéroquelMD).

Typiques ou atypiques

L'arrivée des neuroleptiques atypiques n'a pas détrôné l'utilisation des médicaments typiques. Les deux classes constituent un arsenal thérapeutique malheureusement encore trop incomplet pour traiter les troubles psychiatriques. La bonne nouvelle est qu'il y a encore de la place pour la recherche et le développement dans ce domaine hautement complexe.

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