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27/02/2016 09:03 EST | Actualisé 27/02/2017 05:12 EST

Largactyl: le médicament qui a fait cesser les hurlements dans les asiles psychiatriques

À partir des antihistaminiques ont découlé tous les neuroleptiques actuels, qui auront évité à bien des malades psychiatrisés les horreurs du début du siècle.

Le tout avait commencé sur une toute autre voie : la découverte en 1910 du rôle de l'histamine dans le choc anaphylactique. Suite à cette découverte, les chercheurs se sont mis à l'œuvre pour produire un antihistaminique de synthèse. Des premiers résultats pointent d'abord du côté des laboratoires d'Ernest Fourneau a l'Institut Pasteur. Mais c'est aux États-Unis qu'une première molécule efficace et peu toxique est mise au point. C'est ainsi que naît le phenbenzamine.

Du côté européen, à la même période, Henri Laborit cherche un moyen d'obtenir une anesthésie rapide et sécuritaire pour les soldats sur les champs de bataille. C'est alors qu'avec un confrère, Pierre Huguenard, un autre médecin français, il met au point ce qu'ils appelèrent le «cocktail lytique», un mélange de narcotique, d'antalgique et de sédatif.

Un de ces composants, le phénothiazine, un antihistaminique, induisait un état d'indifférence. Dans un de ses cas de chirurgie du visage, opération où il était impossible d'utiliser le narcotique (le protoxyde d'azote ne se prenait que par inhalation et il était impossible de placer un masque), la patiente a ainsi décrit son expérience : « Je sentais les coups de marteau et les ciseaux couper, mais comme si cela arrivait au nez d'un autre».

Ce sentiment d'indifférence du malade à son environnement fut noté par Laborit, qui imagina alors un potentiel thérapeutique pour divers problèmes psychiatriques. Il demanda donc à la compagnie Rhône-Poulenc de mettre au point un médicament dont l'effet principal ne serait plus relié à l'anesthésie, mais viserait plutôt spécifiquement l'atteinte de ce détachement.

Les antihistaminiques produisaient en effet secondaire, une sédation. Laborit voulait un médicament qui produirait la sédation en effet principal. Voici d'ailleurs comment Henri Laborit décrit sa découverte dans Urgences médicales, volume XIII, n°1-2, p.14, édité par Elsevier (1994) :

«Parmi les éléments des cocktails lytiques se trouvaient des dérivés de la phénothiazine dont la prométhazine (Diparcol) (Laborit, 1950). Or ces deux produits provoquaient un état "d'indifférence du malade pour son environnement", tel que nous l'avons décrit et qui fut appelé par la suite "ataraxie". En arrivant à Paris en 1951, attaché au laboratoire e physiologie du Val-de-Grâce, je pris contact avec la maison Rhône-Poulenc-Specia qui suivait l'évolution de notre recherche et j'exprimais l'intérêt que je pouvais trouver, en anesthésie-réanimation, dans la possibilité d'utiliser de la phénothiazine pouvant présenter les propriétés centrales des précédents, de façon plus intense et plus spécifique. C'est ainsi qu'en 1951 me fut donnée à expérimenter la chlorpromazine, sous le sigle de "potentialiseur 4560 RP", ce qui montrait le rôle pris par notre recherche dans cette découverte.»

Le 4560 RP

En effet, chez la pharmaceutique Rhône-Poulenc, le chimiste Paul Carpentier travaillait sur les combinés de phénothiazine pour traiter la malaria. En décembre 1950, il met ainsi au point la chlorpromazine. La substance fut mise de côté car elle produisait un effet sédatif plus important que l'effet antihistaminique recherché et elle fut classée sous le nom 4560 RP. Les tests sur les animaux révèlent alors que la molécule produit des effets semblables à celle utilisée par Laborit. Plusieurs médecins français testèrent durant les deux années qui suivirent le médicament chez des patients. Au Val-de-Grâce, Laborit demande à une collègue, la psychiatre Cornelia Quarti, de le tester sur elle. Elle confirme alors ressentir une impression de détachement.

Les techniques d'avant

Les psychiatres d'alors ne disposent que de peu de techniques efficaces pour traiter leurs patients sinon les thérapies du sommeil ou les thérapies de choc. Il faut aussi avouer que la psychiatrie et les asiles sont victimes de l'indifférence populaire. Ce sont des lieux où sont enfermés à vie les fous sans possibilités de guérir.

L'autre traitement aussi disponible est la lobotomie. Technique initiée en 1935 par le neurologue portugais, Egas Moniz, prix Nobel de médecine 1948, elle conquit l'Amérique grâce à Walter Freeman, qui en fera son cheval de bataille.

«En soulevant une paupière supérieure, il insérait un long pic en métal entre le globe oculaire et la paupière jusqu'à ce qu'il ait atteint la paroi osseuse supérieure de l'orbite. Il martelait le pic à travers l'os jusqu'à la boîte crânienne où il pénétrait le lobe frontal du cerveau. Il répétait la procédure d'insertion sur le côté opposé. Puis, utilisant les extrémités extérieures des pics comme poignées, il faisait des mouvements de balayage qui tranchaient et détruisaient les lobes frontaux. Il finissait avant que le malade ne se réveille des conséquences de la convulsion provoquée.

Le Dr Freeman exécutait cette procédure à travers tout le pays dans les hôpitaux d'États qui étaient en manque de personnel, débordés par les malades, et très réceptifs à n'importe quel nouveau traitement qui semblait prometteur. Chaque hôpital psychiatrique d'État de cette époque pouvait administrer le traitement par électrochocs, et l'hôpital ne devait pas fournir de salle d'opération. Une salle pour procédures mineures suffisait.» - Source : http://www.cordingleyneurology.com/lobotomiesfrench.html

Alys Roby, notre première chanteuse québécoise à vocation internationale, subit une lobotomie au début des années 1950, à l'instar de plusieurs dizaines de milliers d'autres. Dès l'arrivée des premiers résultats des essais pharmacologiques avec le chlorpromazine, la technique perdit rapidement sa popularité. En 1960 déjà, elle était devenue rarissime.

Pour en revenir à la pharmacologie

Laborit tient des réunions hebdomadaires au Val-de-Grâce pour évaluer les effets de la molécule qui porte toujours le nom de 4560 RP. Jean Delay et Pierre Deniker débutent alors des tests systématiques qui s'avèrent très tôt spectaculaires. C'est d'ailleurs à Jean Delay que l'on doit le terme «neuroleptique».

D'un côté, les catatoniques recouvrent l'usage de la parole rendant désormais pour eux disponibles les psychothérapies. Et de l'autre, les agités maniaques se calment, cessent de hurler et s'alimentent normalement. C'est ainsi que les cris et les hurlements cessèrent dans les asiles psychiatriques.

Le 4560 RP reçut son baptême officiel. Il s'appellerait dorénavant le Largactyl, tiré de deux mots : large action. Et, comme bien des découvertes, il devint rapidement une panacée universelle étant utilisé tant en psychiatrie que pour soulager le prurit du nourrisson ou encore les douleurs menstruelles. Ces utilisations ne durèrent pas longtemps et le Largactyl allait ouvrir une nouvelle voie en psychiatrie, voie que Delay et Deniker nommèrent la psychopharmacologie.

Et puis la suite

Quelques années plus tard, en 1957, les laboratoires Geigy, en Suisse, travaillent sur une autre molécule voisine du Largactyl, le G22355. Mais les effets antipsychotiques espérés ne sont pas au rendez-vous. Roland Kuhn, un psychiatre suisse, découvre qu'en fait, cette molécule possède une action fort intéressante : il s'agit d'un antidépresseur. Ainsi est né l'imipramine, le premier antidépresseur tricyclique.

Leo Sternbach, était un chimiste croate qui a fui l'Europe en 1941 pour se réfugier aux États-Unis. Il y travaille pour la pharmaceutique Roche. Il dirige des travaux sur les somnifères et sur les traitements de l'épilepsie. En 1950, il travaille sur la quinoline en vue de produire des colorants. Par erreur, il obtient le chlordiazépoxide, la première benzodiazépine. La plupart des produits créés par cette étude s'avérant inefficaces, Leo Sternbach abandonne cette ligne. Mais un de ses élèves décide de continuer l'expérimentation. Il y découvre des valeurs relaxantes et sédatives. Ainsi naîtra en 1958 le fameux Librium. En 1963, Leo Sternbach revient à la charge. Il met au point une molécule : le diazepam, qui deviendra le Valium. En 2003, quelques années avant sa mort, il écrira : «Cela vous donnait un sentiment de bien-être. C'est seulement en découvrant les chiffres de vente que j'ai réalisé son importance

La fin des années 1980 allait amener une nouvelle classe de médicaments neuroleptiques : les antipsychotiques atypiques. Parmi les membres de cette classe notons la clozapine, l'olenzapine, le risperidone et la quétiapine.

En conclusion

On pourra dire qu'à partir des antihistaminiques, dont le fameux Phenergan, ont découlé sur une période de plus de 60 ans tous les neuroleptiques actuels et qu'ils auront évité à bien des malades psychiatrisés les horreurs du début du siècle.

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