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Il était une fois la maladie: la ciclosporine, une découverte ardue

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La recherche de nouveaux médicaments coûte très cher et les résultats ne sont pas très souvent au rendez-vous. Ainsi le groupe LEEM, un regroupement des entreprises du médicament en France dévoilait ces statistiques :
  • Entre 1999 et 2009, les dépenses de R&D des industriels du médicament ont augmenté de 175 %3, tandis que le nombre de molécules approuvées chaque année a diminué de près de moitié.
  • Même l'industrie des biotechnologies, jugée plus créative, ne bénéficie pas, sauf quelques rares exceptions, de retours sur investissements plus importants que ceux de l'industrie du médicament.
  • Par conséquent, le développement de médicaments est considéré comme une activité économique à haut risque, ce qui tend à éloigner les investisseurs du capital des compagnies de biotechnologies santé émergentes. Aujourd'hui, seul 1 médicament sur 13 sera couronné de succès, contre 1 sur 8, il y a dix ans.

La ciclosporine en fournit un exemple éloquent.

La lutte entre l'homme et les micro-organismes n'est jamais terminée. Soit de nouveaux agents pathogènes voient le jour, soit d'anciens acquièrent des résistances aux divers antibiotiques en usage. Dans un cas comme dans l'autre, les scientifiques ont avantage à constamment demeurer à la recherche de nouveaux antibiotiques. C'est pourquoi certaines pharmaceutiques demandaient à leurs chercheurs de rapporter des échantillons de sol au retour de leurs voyages. En effet, plusieurs espèces de moisissures et de champignons peuvent être ainsi découvertes. Et chacune de ces espèces luttant pour sa survie trouve avantage à sécréter des substances capables d'éliminer les autres espèces, il y a donc là un généreux potentiel de découverte de nouvelles substances antibiotiques.

C'est en suivant les directives de son employeur que l'ingénieur Hans Peter Frey travaillant pour la pharmaceutique Sandoz (acquis par Novartis) remit en 1969 à son laboratoire un prélèvement de sol qu'il avait effectué lors de ses vacances estivales à Hardanger en Norvège. L'échantillon renferme une souche de champignons microscopiques, le Tolypocladium inflatum. Le champignon s'avère intéressant d'abord d'un point chimique. On y retrouve un peptide cyclique d'acides aminés dextrogyres rarement rencontrés dans la nature. Il a aussi la propriété d'inhiber la croissance d'autres champignons en provoquant chez ceux-ci l'apparition de ramifications anormales. Finalement, il n'est pas toxique pour les humains. Mais la ciclosporine comme on l'appela à cause de la forme circulaire de la molécule avait un défaut majeur. Elle n'était d'aucune utilité comme antibiotique. On décida donc d'abandonner les recherches.

Encore la «sérendipité»

L'anglais a le terme serendipity pour parler d'heureux hasard. On se souviendra de ces deux chercheurs canadiens, Robert L. Noble et Charles T. Beer, qui, étant partis à la quête d'une pervenche à Madagascar afin d'en retirer une substance capable d'influer sur les taux de glucose sanguin, ont finalement trouvé dans celle-ci une substance fort utile pour traiter... des cancers. Ainsi naissaient la vincristine et la vinblastine.

La « sérendipité » allait se produire encore ici. Mais ce ne sera pas sans un sérieux appui d'un chercheur opiniâtre qui, malgré les directives de ses patrons, décida de continuer les recherches sur cette substance. Jean-François Borel s'intéressait à toutes ces substances trouvées qui n'avaient malheureusement pas démontré d'effets antibiotiques. Il se disait que peut-être certaines de ces substances pourraient démontrer des effets non pas contre les infections mais contre d'autres maladies. Mais, manque de chance, la ciclosporine s'avère tout aussi inefficace pour traiter le cancer. Il semble bien que la pluie de mauvaises nouvelles ne veuille pas s'arrêter pour cette nouvelle molécule intrigante.

Une première éclaircie

Le docteur Borel ne lâche pas pour autant. Au début des années 1970, il injecte la ciclosporine à des souris de laboratoire. Enfin, un effet apparaît. La substance démontrait clairement ses propriétés immunosuppressives. Elle pouvait éliminer certaines cellules du système immunitaire tout en préservant celles qui sont responsables de la défense de l'organisme. L'avenir s'annonçait donc meilleur et ce type d'immunosuppression pourrait apporter la solution aux greffes d'organes. En effet, tout ce qui avait été découvert jusqu'alors pour éviter le phénomène naturel de rejet avait soit trop peu d'efficacité ou encore trop de toxicité pour être appliqué à grande échelle. Mais deux obstacles de taille allaient encore surgir sur le parcours déjà difficile de la ciclosporine.

Après ces premiers essais encourageants, les suivants ne purent reproduire les mêmes résultats. Malgré un sentiment de doute bien normal qui les animait, le Dr Borel et son équipe refusent d'accepter la défaite. Le médicament qui avait démontré son efficacité lorsqu'injecté chez la souris n'était plus efficace lorsque pris oralement, et ce même lorsqu'on augmentait les concentrations des doses. Si on voulait utiliser le médicament contre les rejets lors des greffes, il devait obligatoirement pouvoir être pris sous forme orale. Il était impensable qu'un greffé ait à s'injecter chaque jour en intraveineuse une solution du médicament et ce pour le reste de sa vie. Borel et son équipe se déclarèrent donc comme volontaires pour tester sur eux-mêmes différentes formulations qui permettraient au médicament pris par la bouche de traverser le tractus digestif et se retrouver indemne dans le circuit sanguin. On finit par trouver le véhicule approprié : de l'huile d'olive. Les chercheurs sont de plus en plus convaincus être en présence d'un médicament des plus prometteurs pour faciliter les greffes d'organes.

Une dernière tuile s'abat.

Nous sommes en 1973, les greffes d'organes perdent en popularité à cause de trop brèves survies particulièrement dues aux rejets ou aux infections suite à une immunosuppression trop intensive. Par exemple, le 3 décembre 1967, le Dr Chris Barnard réussit la première greffe cardiaque. La nouvelle fera le tour du monde. Cependant son patient, Louis Washkansky, âgée de 55 ans, meurt 18 jours plus tard d'une infection pulmonaire suite aux traitements immunosuppresseurs qu'il a dû subir pour pouvoir bénéficier de la greffe. Au moment où Borel et son équipe ont réussi à trouver le moyen d'administrer la ciclosporine, la compagnie décide d'éliminer son programme de recherche en immunologie, les transplantations représentant un marché trop restreint.

L'arthrite sauve la mise

Fort heureusement, un autre marché pouvait exister pour les immunosuppresseurs et c'était celui des maladies auto-immunes comme la sclérose en plaque, les polyarthrites rhumatoïdes, la maladie de Crohn et autres. Dans tous ces cas, le système immunitaire devenu hyperactif attaque des cellules qui font partie intégrante de l'organisme. Or, il se trouve que Sandoz avait dans son plan décennal un programme de recherche de médicaments pouvant traiter la polyarthrite rhumatoïde. La recherche sur la ciclosporine allait donc être sauvée in extremis. Les premiers résultats furent présentés à Londres devant la prestigieuse Société britannique d'immunologie. Plusieurs médecins y virent déjà le potentiel pour les greffes d'organes.

Un pionnier de la greffe l'adopte.

Un chirurgien émérite allait donner ses lettres de noblesse à la ciclosporine, Il s'agit de Sir Roy Yorke Calne. Professeur de chirurgie à la célèbre université de Cambridge en Angleterre, il fut le premier à réaliser en Europe une greffe du foie en 1968. Suite à la fameuse présentation à la Société britannique d'immunologie, il est convaincu de l'efficacité de la cyclosporine pour contrer les rejets après une greffe. Il la teste d'abord sur un rat greffé et le succès est au rendez-vous. C'est ainsi qu'en 1978, il sera le premier à l'administrer à sept de ses patients à qui il venait de greffer un rein. Cinq quitteront l'hôpital avec un rein totalement fonctionnel. Ce sera suffisant pour convaincre les autorités de Sandoz d'entreprendre des essais cliniques sur une plus vaste échelle. Ainsi en novembre 1983, plus de 14 ans après l'échantillon de l'ingénieur Frey, la Food and Drug Administration américaine autorisa la mise en marché de la ciclosporine comme traitement antirejet.

Une réussite à échelle mondiale

À titre d'exemple, en France il y eut au total 650 greffes, tous organes confondus, en 1982 soit un an avant l'approbation de la ciclosporine. Cinq ans plus tard, le chiffre avait dépassé les 2 400 cas. En somme, la ciclosporine a permis à des centaines de milliers de personnes de bénéficier de greffes d'organes sans lesquelles elles n'auraient pas pu survivre. De plus, elle a pu rendre et rend encore de nombreux services dans les traitements d'autres maladies et affections comme la polyarthrite rhumatoïde, des syndromes néphrotiques, le psoriasis, la dermatite atopique, l'uvéite et l'aplasie médullaire. Quinze ans de recherches, de dépenses et d'acharnement avant d'arriver à un tel résultat : c'est un peu, beaucoup ça la recherche pour les compagnies pharmaceutiques. Heureusement, quelques fois, comme pour la ciclosporine, cela se traduit par un succès.

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